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埃斯科瓦尔（瓦格纳·马拉 Wagner Moura 饰）曾是一个走私商人，机缘巧合之下开始接触毒品生意，野心勃勃的他将无法计数的毒品贩卖到美国，成为了富可敌国的大毒枭。与此同时，他集结了圈内几大巨头，成立了声名显赫的麦德林集团，一时间，埃斯科瓦尔的劲头无人能敌。墨菲（波伊德·霍布鲁克 Boyd Holbrook 饰）是美国缉毒局派往哥伦比亚的警探，他和搭档潘那（佩德罗·帕斯卡 Pedro Pascal 饰）合作，主要负责埃斯科瓦尔的案件。埃斯科瓦尔当上了议员，甚至决心竞选总统，却在国会当众受辱。之后，哥伦比亚政府试图启用引渡法案对付毒枭们，为了对抗政府，埃斯科瓦尔彻底沦为了反社会的恐怖分子，在不断壮大自己的毒品帝国的同时，用炸弹、暗杀和鲜血提醒着哥伦比亚政府，谁才是真正的老大。
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纽约警局老干探吉米（布鲁斯•威利斯 Bruce Willis 饰）笃信沉默是金，办案一丝不苟。他有个黑人拍档保罗（崔西•摩根 Tracy Morgan 饰）刚升为探员，自以为奥巴马做了美国总统，腰杆子就硬了。不但对小毛贼颐指气使，而且对老干探也不那么尊敬。因为一张1952年的珍贵棒球卡盗窃案，吉米和保罗联手出击。不过，这次的麻烦似乎没那么容易摆平。在调查中，一连串案件浮出水面，包括墨西哥美女绑架案、黑帮分子毒品交易案等等。这对搭档其实没有经过什么大风大浪，所以这次如临大敌。而且，他们还都出现了后院起火的症状：吉米莫名其妙搞丢了女儿出嫁举办婚礼的一大笔钱，而保罗虽然像只呆头鹅，却被妻子怀疑有出轨劣迹。这种事令两人非常闹心。他们不得不一边办案，一边苦口婆心地对家人解释自己的清白，这种两头忙的窘境快把他们逼疯了……
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影片的故事发生在丧尸危机爆发的拉斯维加斯，在此期间，一名男子集结一群雇佣兵进行最终的赌博，冒险进入隔离区，以进行有史以来最大的劫案。
剧情：
三个生活在墨西哥城的室友面对着未来的许多不确定的问题：Luc iacute;a 有着一份作为电视商业广告艺术指导的不错的工作，但却有嗜酒和吸食可卡因的恶习。这令她可能失去她的工作甚至入狱，同时她也不幸地爱上一个对她不忠的斗牛士。Carmen，一个没有收入而有些疯狂的艺术家，却爱着一个有易装癖的男同性恋，她的未来将会如何？Hanna 在考虑与富有的受尽家庭溺爱的 Abraham 离婚，同时也因为自己对她的珠宝店的一位顾客 Sandra 的感情而非常迷茫。这三个可怜的富家女能否解决这些生活的纠缠呢？
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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。